Erik Dosedla, Zuzana Turcsányiová
Klinika Ginekologii i Położnictwa Wydziału Lekarskiego UPJŠ, Szpital Košice-Šaca a.s. Pierwszy prywatny szpital, Republika Słowacka
Autor do korespondencji: MUDr. Doktor Erik Dosedla, MBA
Klinika Położnictwa i Ginekologii Wydziału Lekarskiego UPJŠ, Szpital Košice-Šaca a.s. 1. szpital prywatny, Lúčna 57, 040 15 Koszyce
ABSTRAKCYJNY
Indolo-3-karbinol to substancja fitochemiczna otrzymywana z roślin krzyżowych. Po jego spożyciu powstaje kilka składników oligomerycznych o różnej skuteczności biologicznej, a wśród nich 3,3′-diindolilometan. Charakteryzują się działaniem antyestrogenowym i antyproliferacyjnym. Badania przyniosły pozytywne wyniki w zakresie wpływu indolo-3-karbinolu na różne choroby onkologiczne i wykazano korzystne zmiany w metabolizmie estrogenów. Zastosowanie indol-3-karbinolu znajduje zastosowanie w profilaktyce i leczeniu chorób brodawczakowatych wywołanych wirusem brodawczaka ludzkiego, ale także raka endometrium i wczesnych stadiów raka piersi. Wpływając na metabolizm estrogenów, metabolizm glukozy oraz zmniejszając insulinooporność, wydaje się być obiecującą metodą leczenia wspomagającego w zespole policystycznych jajników. Indol-3-karbinol jest uważany za bezpieczny nawet przy długotrwałym stosowaniu.
Słowa kluczowe: indol-3-karbinol, 3,3′-diindolilometan, nowotwór, zespół policystycznych jajników.
WSTĘP
Epidemiologiczne i prospektywne badania kliniczne wykazały, że populacje spożywające więcej warzyw krzyżowych charakteryzują się mniejszą częstością występowania nowotworów i lepszymi wskaźnikami biochemicznymi (np. zmniejszonym stresem oksydacyjnym). Metaanaliza wykazała odwrotną zależność pomiędzy tygodniowym spożyciem warzyw kapustnych a kilkoma powszechnymi nowotworami, w tym rakiem jelita grubego, piersi, nerek i przewodu pokarmowego (1). Jednak najważniejsze korzystne działanie warzyw krzyżowych, takich jak brokuły, brukselka, kapusta i kalafior, przypisuje się grupie związków zwanych glukozynolanami, a dokładniej indol-3-karbinolowi (I3C) (1).
Metabolizm I3C
Są to substancje fitochemiczne otrzymywane w wyniku hydrolizy glukozynolanu glukoobrazininy i katalizowane przez enzym mirozynazę. Mirozynaza i glukoobrazinina, które normalnie oddzielają się w nienaruszonych komórkach roślinnych, łączą się podczas krojenia, gotowania, zamrażania lub tłoczenia roślin krzyżowych, umożliwiając utworzenie I3C (1). Po spożyciu I3C przedostaje się do kwaśnego środowiska żołądka, gdzie bardzo szybko ulega reakcji kondensacji, w wyniku której powstaje około 15 lub więcej innych składników oligomerycznych. Nie każdy z tych składników został dokładnie sprawdzony pod kątem ich bioaktywności. Jednakże trzy główne produkty reakcji mają określoną aktywność biologiczną. Na przykład triindol heksahydrocyklononu wiąże się z receptorami estrogenowymi i ma podobną strukturę chemiczną do tamoksyfenu, indolo[3,2-b]karbazol wykazuje działanie antyestrogenowe i wspomaga działanie detoksykacyjne w I fazie, a 3,3′-diindolilometan działa na wiele komórek nowotworowych i modele zwierzęce. Najlepiej zbadanym metabolitem I3C jest DIM. I3C działa jako prekursor DIM, około 10% do 20% I3C jest metabolizowane do DIM (2).
Zastosowanie w ginekologii
Indolo-3-karbinol jest szeroko stosowany w ginekologii. Dzięki działaniu antyproliferacyjnemu, przeciwutleniającemu i apoptotycznemu przynosi pozytywne rezultaty głównie w roli chemoprewencji (3). W chorobach piersi opisano korzystny wpływ I3C na mastopatię i mastodynię, ale badania dały obiecujące wyniki również u pacjentek ze zwiększonym ryzykiem raka piersi i we wczesnym stadium (4,5,6,7). I3C jest szczególnie znany w związku z chorobami wywoływanymi przez wirusa brodawczaka ludzkiego. Ma znaczenie w leczeniu nawracającej brodawczakowatości dróg oddechowych, a także dysplazji szyjki macicy, śródnabłonkowej neoplazji sromu (8,9,10). Korzystne rezultaty wykazuje się także w profilaktyce i leczeniu łagodnego rozrostu prostaty, raka prostaty, raka endometrium czy raka jelita grubego (6). Korzystnie wpływa na gospodarkę hormonalną hormonów steroidowych, dzięki czemu łagodzi objawy zespołu napięcia przedmiesiączkowego, w tym mastodynii (4). Oprócz zmiany gospodarki hormonalnej estrogenów przyczynia się do zmniejszenia insulinooporności i pozytywnie wpływa na metabolizm glukozy (11,12). Ze względu na te właściwości I3C jest badany w leczeniu zespołu policystycznych jajników (PCOS).
Indol3karbinol w roli chemoprewencji
Od 1991 roku badano I3C pod kątem stosowania w kilku schorzeniach, w tym u pacjentów z chorobami wywołanymi wirusem brodawczaka ludzkiego, takimi jak rak szyjki macicy (8) i brodawczakowatość dróg oddechowych (9), a także u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem raka piersi (6.1, 14 ) i śródnabłonkową neoplazję sromu (10). W badaniach wykorzystujących te metabolity jako kliniczne punkty końcowe zaobserwowano korzystne zmiany w metabolizmie estrogenów. Wykazano, że suplementy I3C są stosowane przez okres do 82 miesięcy (6,8 lat) bez zgłoszonych skutków ubocznych w porównaniu z I3C, co świadczy o długoterminowym bezpieczeństwie.
HPV
Większość prac klinicznych nad preparatem I3C poświęcona jest chorobom wywoływanym przez wirusa brodawczaka ludzkiego (m.in. rakowi szyjki macicy i brodawczakowatości dróg oddechowych). U pacjentów z potwierdzonym biopsją CIN II-III, leczonych doustnie I3C w dawce 200 lub 400 mg dziennie przez 12 tygodni, nastąpiła statystycznie istotna regresja CIN w porównaniu z placebo (8). Również w podobnym badaniu, w którym DIM podawano doustnie pacjentkom z potwierdzonym CIN II-III w dawce 2 mg/kg na dobę przez 12 tygodni, aż 49% kobiet zauważyło poprawę w teście Pap średnio po pięć miesięcy po leczeniu. Wyniki kolposkopii poprawiły się u 56% pacjentów stosujących DIM, ale wyniki te nie były znacząco istotne w porównaniu z grupą placebo. Stosowanie DIM było dobrze tolerowane przez pacjenta, bez znaczącej toksyczności (15). Donoszono także o sukcesie klinicznym w leczeniu zmian w krtani wywołanych wirusem brodawczaka ludzkiego przy użyciu I3C (9,16). Badania pokazują, że 6I3C jest odpowiednim kandydatem do stosowania w chemioprewencji, szczególnie w stanach przedrakowych i zmianach dysplastycznych szyjki macicy (8,16).
VIN
Naik i in. opublikowali wyniki doustnego I3C w dawce 200 lub 400 mg/d u 12 kobiet ze śródnabłonkową neoplazją sromu. Stosowanie preparatu I3C doprowadziło do znacznej redukcji objawów, a także znacznej poprawy metabolizmu estrogenów (10).
Rak piersi
Fan i in. w swoich badaniach potwierdził wpływ I3C na zwiększenie ekspresji genów BRCA1 i BRCA2 w raku piersi, supresorach niektórych nowotworów hormonozależnych (rak piersi, prostaty, endometrium i szyjki macicy). Znaczący wzrost poziomów BRCA1 i BRCA2 zaobserwowano już in vitro przy niskich dawkach I3C, co ma znaczenie w roli chemoprewencji (5,7). Metaanaliza trzynastu badań epidemiologicznych pokazuje, że zwiększone spożycie roślin krzyżowych jest istotnie powiązane ze zmniejszeniem ryzyka raka piersi nawet o 15% (13), w najnowszym badaniu odsetek ten wynosi prawie 50% w populacji chińskiej (14 ). Odwrotną zależność między spożyciem warzyw kapustnych a rozwojem raka piersi potwierdzono u kobiet po menopauzie z rakiem z dodatnim receptorem estrogenowym oraz u kobiet przed menopauzą (17,18). W niedawnym badaniu eksperymentalnym na modelach zwierzęcych wykazano antyproliferacyjne i proapoptotyczne działanie I3C na raka zapalnego gruczołu sutkowego, uznawanego za najbardziej agresywny typ raka piersi (19).
Mechanizm działania chemoprewencji
Mechanizm działania I3C polega na indukcji enzymu wątrobowego P450 1A1/1A2 (CYP1A1/1A2). Grupa enzymów p450 jest odpowiedzialna za detoksykację/metabolizację czynników rakotwórczych (20). I3C i jego wpływ na enzym p450 1A1/1A2 odgrywa rolę w metabolizmie estrogenów i zmniejsza ryzyko niektórych nowotworów hormonozależnych. Estradiol ulega metabolicznemu rozkładowi w wątrobie do 2-hydroksyestronu lub 16alfa-hydroksyestronu oraz w mniejszym stopniu do 4-hydroksyestronu – potencjalnego czynnika rakotwórczego. Wiadomo, że 16-alfa-hydroksyestron powoduje proliferację niektórych typów komórek raka piersi, podczas gdy alternatywny metabolit 2-hydroksyestron ma działanie antyestrogenowe i antyproliferacyjne. Podstawowym mechanizmem działania I3C będzie prawdopodobnie zmiana stosunku 2-hydroksyestronu/16alfa-hydroksyestronu. I3C hamuje proliferację różnych linii komórek nowotworowych, w tym raka piersi, okrężnicy, prostaty i endometrium (3). Jeden z przykładów jego właściwości antyproliferacyjnych pochodzi z badań przeprowadzonych na nienowotworowych i nowotworowych komórkach nabłonka piersi (MCF10A i MCF10CA1a). Badanie to wykazało, że I3C indukował apoptozę w komórkach raka piersi, ale nie w nienowotworowych komórkach nabłonka piersi (21). Leczenie nowotworów polega na zatrzymaniu cyklu komórkowego na poziomie G1 (6,22). I3C zmniejsza ekspresję p53 i hamuje aktywność kinaz zależnych od cyklin, wywołując w ten sposób zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G0/G1 (22). Inne badania wskazują na wpływ I3C i jego metabolitu DIM na apoptozę komórek nowotworowych (23). Podawanie DIM inaktywuje aktywność NF-κB (czynnika jądrowego kappa-B), a zatem może nasilać hamowanie wzrostu nowotworu i apoptozy indukowanej środkami chemioterapeutycznymi przy minimalnych skutkach ubocznych. I3C indukuje także autofagię różnych linii komórkowych. Ponadto I3C hamuje inwazję nowotworu i przerzuty oraz moduluje aktywność niektórych czynników transkrypcyjnych i różnych kinaz białkowych (5). Nadmierna ekspresja czynników angiogennych, w tym czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), IL-6, metaloproteinaz macierzy, jest związana z rozwojem nowotworu i szerzeniem się przerzutów. I3C hamuje wydzielanie tych czynników angiogennych, hamując w ten sposób angiogenezę (24). Kilka badań pokazuje, że leczenie I3C prowadzi do różnych zmian w ekspresji genów, ekspresji BRCA, ale także poprzez modulowanie zmian epigenetycznych, takich jak metylacja CpG, modyfikacja histogramu i ekspresja mikroRNA (miRNA) (25). Kompleks metabolitów indolu pozyskiwanych z roślin krzyżowych wykazuje synergistyczne działanie przeciwnowotworowe.
Inol3karbinol i PCOS
Zespół policystycznych jajników jest jedną z najbardziej rozpowszechnionych chorób metabolicznych i rozrodczych u kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety z PCOS cierpią na zespół objawów związanych z zaburzeniami cyklu miesiączkowego i nadmiarem androgenów, co znacząco negatywnie wpływa na jakość ich życia. Są obarczeni zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu wielu chorób (zespołu metabolicznego X), w tym otyłości, insulinooporności, cukrzycy typu II, chorób układu krążenia, niepłodności, chorób onkologicznych i chorób psychicznych (26). Jak dotąd dokładna przyczyna PCOS nie jest w pełni poznana. Leczenie PCOS polega na poprawie obrazu klinicznego (27). Jednak z powodu niepowodzenia leczenia ukierunkowanego na objawy
hiperandrogenizmem i insulinoopornością należy zbadać nowe formy terapii działające na określonym poziomie molekularnym (26).
I3C jest obecnie przedmiotem ciągłych badań pod kątem jego możliwych właściwości przeciwnowotworowych, przeciwutleniających, przeciwzapalnych, przeciwapoptotycznych i przeciwmiażdżycowych. Ostatnie badania skupiły się na ocenie możliwego wpływu I3C na różne choroby endokrynologiczne. Badania potwierdziły działanie antyandrogenne i hamujące wzrost indolo-3karbinolu i jego pochodnych, które mogą poprawiać cechy patologiczne PCOS (28). Donoszono również o wpływie I3C i jego metabolitu, 3,3′-diindolilometanu na łagodzenie stresu oksydacyjnego wywołanego hiperglikemią (12). Ponadto wykazano, że I3C reguluje poziom estrogenów do normalnych wartości, co może przyczyniać się do OS. W ostatnich badaniach próbowano wykazać związek między I3C a chorobami metabolicznymi, w tym PCOS (29). Abdelbaqi i in. opublikowali pracę opisującą skuteczne działanie antyandrogenne i antyestrogenowe I3C i jego metabolitów, które mogą łagodzić zaburzenia hormonalne w PCOS (28). Również Gao i in. odkryli, że I3C zmniejsza produkcję LH i FSH, co może zapobiegać wahaniom poziomu estrogenów i progesteronu w PCOS (30). I3C poprawia insulinę
oporność i profil lipidowy, prawdopodobnie poprzez supresję czynników prozapalnych i powoduje osłabienie stresu oksydacyjnego wywołanego hiperglikemią, często występującego w PCOS (12). Kabel i spółka w swoim badaniu porównał wpływ I3C i I3C w połączeniu z linagliptyną u szczurów. W grupach, które otrzymywały I3C sam lub w połączeniu z linagliptyną, zaobserwowały hamujący wpływ na ekspresję TGF-β1 i osłabienie cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α i IL-10. Zaobserwowali także spadek BMI, zmniejszenie poziomu wolnego testosteronu, LH, progesteronu i estradiolu w osoczu oraz zmniejszenie TBARS w tkankach (test substancji reaktywnej z kwasem tiobarbiturowym) po tej terapii skojarzonej. Odnotowali zwiększoną aktywność enzymów przeciwutleniających i zawartość Nrf2/HO-1 (11,31). W porównaniu do grupy z PCOS, w grupie szczurów, którym podawano I3C, stwierdzono istotnie lepsze wyniki glikemii, poziomu hormonów i profilu lipidowego. I3C w połączeniu z linagliptyną
prawdopodobnie efekt synergistyczny i w ten sposób może złagodzić objawy PCOS (31). Efekt synergistyczny można wytłumaczyć faktem, że I3C moduluje ekspresję P-glikoproteiny, która wydaje się być odpowiedzialna za oporność PCOS na terapię lekową.
Wniosek
W badaniach epidemiologicznych i klinicznych wykazano kilka pozytywnych skutków I3C i jego metabolitów. Jednak jej zastosowanie ogranicza brak dużych prospektywnych, randomizowanych badań klinicznych, które określałyby dawkę i czas stosowania tej substancji w poszczególnych schorzeniach u człowieka. Większość prac przeprowadzono in vitro lub na modelach zwierzęcych. Ze względu na udowodnione korzystne działanie I3C ma niezaprzeczalnie duży potencjał nie tylko w onkologii, ale także w regulacji zaburzeń hormonalnych i chorób związanych z zaburzeniami metabolizmu glukozy. Pomimo tych pozytywnych efektów I3C, które wykazano w wielu badaniach, nadal brakuje dużych badań klinicznych, które umieszczałyby I3C w jednym miejscu
możliwości terapeutycznych PCOS. Te obiecujące wyniki mogą być przedmiotem dalszych badań klinicznych. I3C wydaje się mieć ogromny potencjał i jest uważany za stosunkowo bezpieczny w użyciu.
LITERATURA
1. Katz, E., Nisani, S., Chamovitz, D.A.: Indole-3-carbinol: a plant hormone combatting cancer. F1000 Faculty Rev.,2018, 689
2. Benabadji, S.H., Wen, R., Zheng, J.B., et al. Anticarcinogenic and antioxidant activity of diindolylmethane derivatives. Acta Pharmacol Sin., 2004, (25), 666–671.
3. Fujioka, N., Fritz, V., Upadhyaya, P., et al.: Research on cruciferous vegetables, indole-3-carbinol, and cancer prevention: A tribute to Lee W. Wattenberg. Mol Nutr Food Res., 2016, 60(6), 1228–38.
4. Smetnik, A.A., Smetnik, V.P., Kiselev, V.I.: Experience with indole-3-carbinol použita k třetinovým podmínkám z prsu a k prevenci prkna. Akusherství i ginekologie, 2017, (2), 106-112.
5. Fan, S., Meng, Q., Auborn, K., et al.: BRCA1 a BRCA2 jako molecular targets pro phytochemicals indole-3-carbinol a genistein v prsou a prostatě rakoviny buněk. Br J Cancer., 2006, 94(3), 407–26.
6. Bradlow, H.L.: Review. Indole-3-carbinol as chemoprotective agent v breast andprostate cancer. In Vivo, 2008, 22(4), 441–5.
7. Mokbel, K., Mokbel, K.: Chemoprevention of Breast Cancer with Vitamins and Micronutrients: A Concise Review. In Vivo, 2019, 33(4), 983–997.
8. Bell, M.C., Crowley-Nowick, P., Bradlow, H.L. et al.: Placebo-controlled trial of indol-3-carbinol in the treatment of CIN. Gynecol Oncol., 2000, (78), 123–129.
9. Rosen, C.A., Bryson, P.C.: Indole-3-carbinol pro recurrent respiratory papillomatosis: long-term results. J Voice., 2004, (18), 248–253.
10. Naik, R., Nixon, S., Lopes, A., et al.: A randomized fáze II trial of indole-3-carbinol in treatment of vulvar intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Cancer., 2006, (16), 786–790.
11. Kábel, A.M., Al-Shehri, A.H., Al-Talhi, R.A., et al. Chemico-Biological Interactions, 2017, (273), 190–199.
12. Jayakumar, P., Pugalendi, K.V., Sankaran, M.: Attenuation hyperglycemia-mediated oxidativní stress by indole-3-carbinol a jeho metabolit 3, 3′- diindolylmethane v C57BL/6J mice, J Physi, J Physi , (70), 525-534.
13. Liu, X., Lv, K.: Cruciferous vegetables intake is inversely associated with risk of breastcancer: A meta-analysis. Breast, 2013, 22(3), 309-313.
14. Zhang, N.Q., Ho, S.C., Mo, X.F., et al.: Glucosinolate a isothiocyanate intakes jsou inversely spojené s prudkým rakovinou rizika: A case–control study in China. Br J Nutr., 2018, 119(8), 957-964.
15. Del Priore, G., Gudipudi, D.K., Montemarano, N. et al.: Oral diindolylmethane (DIM):Pilot hodnocení nonsurgical treatment for cervical dysplasia. Gynecologic Oncology, 2010, 116(3), 464 – 467.
16. Kumar, N., Preciado, D.: Airway Papillomatosis: New Treatments for an Old Challenge. Frontiers in Pediatrics, 2017, 7.
17. Gaudet, M.M., Britton, J.A., Kabat, G.C., et al. Cancer Epidemiol Prev Biomarkers, 2014, 13(9), 1485-1494.
18. Ambrosone, C.B., McCann, S.E., Freudenheim, J.L., et al.: Breast cancer risk v premenopausal women is inversely asociated s consumption of broccoli, a zdroje z isothiocyanates, ale není modifikováno. J Nutr., 2004, 134(5), 1134-1138.
19. Martín-Ruiz, A., Peña, L., González-Gil, A. et al. BMC Cancer, 2018, 18(1).
20. Takahashi, N., Stresser, D.M., Williams, D.E., et al. Food Chem Toxicol., 1995, 33, 841-850.
21. Rahman, K.M., Aranha, O., Sarkar, F.H.: Indole-3-carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epithelial cells. Nutr Cancer., 2003, 45(1), 101–12.
22. Matsuzaki, Y., Koyama, M., Hitomi, T., et al.: Indole-3-carbinol activates the cyclindependent kinase inhibitor p15gene. FEBS Lett., 2004, 576(1–2), 137–40.
23. Lee, C. M., Choi, Y. J., Park, S.-H., et al. Food and Chemical Toxicology, 2018, 118, 119–130.
24. Kunimasa, K., Kobayashi, T., Kaji, K., et al.: Antiangiogenní účinky indole-3-carbinolu a 3,3′- diindolylmethanu jsou spojeny se svými různými regulacemi z ERK1/2 a Akt in tube -forming HUVEC. The Journal of Nutrition., 2010, 140(1), 1–6.
25. Phuah, NH, Nagoor, NH: Regulace of microRNAs by natural agents: new strategies in cancer therapies. Biomed Res Int., 2014, 2014, 804510.
26. El Hayek, S., Bitar, L., Hamdar, L.H.et al.: Polycystic Ovarian Syndrome: An Updated Overview, Front. Physiol., 2016, (7), 124.
27. El-Sharkawy, A.A., Abdelmotaleb, G.S., Aly, M.K. et al.: Effect of metformin on sleep disorders in adolescent girls with polycystic ovarian syndrome, J. Pediatr. Adolesc. Gynecol., 2014, (27), 347-352.
28. Abdelbaqi, K., Lack, N., Guns, E.T. et al.: Antiandrogenní a growth inhibitory účinků of ring-substituted analogs of 3,3′-diindolylmethane (ring-DIMs) in hormoneresponsive LNCaP human prostate cancer cells, Prostate, 2011, (71), 14
29. Enríquez, J., Velázquez-Cruz, R., Parra-Torres, A. et al.: Antiestrogenní aktivita indol-3-carbinolu v neonatal rat osteoblasts je spojen s estrogen receptorem antagonist 2-hydroxyestradiol, J. Endocrinol. Invest., 2016, (39), 1149-1158.
30. Gao, X., Petroff, BK, Oluola, O. et al.: Endocrine disruption by indole-3-carbinol a tamoxifen: blockage of ovulation, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2002, (183), 179-188.
31. Kabel, A.M., Alharthi, E.A., Alshehri, R.K., et al.: Indole-3-carbinol: A Promising Hope for Cancer Therapy. Journal of Cancer Research and Treatment, 2018, 6(1), 25-27.
