Indol-3-karbinol i zmiany szyjne MUDr. Redecha M.

Mikuláš Redechal

II klinika ginekologiczno-położnicza LFUK i UNB

Adres: Klinika Ginekologii i Położnictwa LFUK i UNB

Ružinovská 6

821 01, Bratysława

Abstrakcyjny:

Pochodna indolu, indolo-3-karbinol (I3C), jest stosowana w różnych roślinach. W tym roku hamuje proliferację, zapobiega wzrostowi cyklu G1, stymuluje apoptozę i hamuje powstawanie nowotworów. Jego zastosowanie mogłoby zatem pomóc w zapobieganiu i leczeniu niektórych chorób, w tym leczenia szyjki macicy. Mechanizmy molekularne, które przyczyniają się do nowotworzenia, w zależności od tego, co wiemy. U kobiet ze śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy II i III (CIN II/III) stosunek 2:16α-hydroksyestronu jest niższy w porównaniu z kobietami, u których stwierdza się zmiany fizjologiczne w szyjce macicy. I3C skutecznie zwiększa przyszłą 2-hydroksylację estrogenu i sprzyja tworzeniu 2-hydroksyestronu kosztem 16α-hydroksyestronu. I3C byłby gotowy do użycia jako uzupełnienie dostarczonych informacji. Jednak jego zastosowanie jest szersze. Obecnie na rynku dostępnych jest kilka preparatów i suplementów diety zawierających indolo-3-karbinol. Zalecana dzienna dawka I3C to 200-400 mg dziennie przez 4 tygodnie.

Słowa kluczowe: Indolo-3-karbinol, pochodne indolu, karcynogeneza, supresja nowotworzenia, leczenie

Streszczenie:

Pochodna indolu, indolo-3-karbinol (I3C), jest substancją naturalnie występującą w niektórych roślinach. Hamuje proliferację komórek, zatrzymuje cykl komórkowy w fazie G1 i indukuje apoptozę, aby zahamować powstawanie nowotworów. Jej stosowanie mogłoby zatem okazać się pomocne w profilaktyce i leczeniu niektórych schorzeń, w tym zmian szyjki macicy. Jednakże mechanizmy molekularne, dzięki którym indol hamuje powstawanie nowotworów, nie są dobrze poznane. U kobiet chorych na śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy II i III (CIN II/III) stosunek 2:16α-hydroksyestronu jest niższy w porównaniu z kobietami, u których stwierdza się zmiany fizjologiczne w nabłonku szyjki macicy. I3C skutecznie zwiększa 2-hydroksylację estrogenów w komórkach wątroby i sprzyja tworzeniu 2-hydroksyestronu kosztem 16α-hydroksyestronu. Dlatego też I3C można stosować jako uzupełnienie leczenia zmian w szyjce macicy. Jednak jego zastosowanie było szerokie. Obecnie na rynku dostępnych jest kilka preparatów i suplementów diety zawierających indolo-3-karbinol. Zalecana dzienna dawka I3C to 200-400 mg dwa razy dziennie przez co najmniej 4 tygodnie.

Słowa kluczowe: Indolo-3-karbinol, pochodne indolu, karcynogeneza, supresja nowotworzenia, zmiany szyjki macicy

Wstęp:

Indole to aromatyczne heterocykliczne związki organiczne. Tytoń jest używany do celów farmaceutycznych od wielu lat. Indolo-3-karbinol to także substancja fitochemiczna występująca w zielonych warzywach, w tym w kapuście, brokułach, brukselce i kalafiorze. Badanie to pokazuje, że I3C może zostać wykorzystany do określenia rodzajów leków wpływających na metabolizm estrogenów. [1] Pochodne indolu, indolo-3-karbinolu (I3C) i 3,3′-diindolilometanu (DIM) można syntetyzować na różne sposoby. ryk. 1. Badania in vitro wykazały, że I3C i DIM hamują proliferację komórek, zapobiegają proliferacji komórek w G1 i stymulują apoptozę. [1] Poznamy mechanizmy molekularne wpływające na powstawanie nowotworów. Oczywiste jest, że indole wpływają na metabolizm estrogenów. Indole regulują ekspresję wielu genów ważnych w kontroli cyklu, proliferacji, apoptozie, przekazywaniu sygnału, angiogenezie i inwazji. W modelach zwierzęcych indole zapobiegały rozwojowi nowotworów piersi i prostaty. [2]

Indolo-3-karbinol jest szybko przekształcany w żołądku do kilku produktów kondensacji, w tym diindolilometanu (DIM), indolilokarbazolu (ICZ) i 2-(indol-3-ilometylo)-3,3′-diindolilometanu (L-Trl). [2] Nie wykryto I3C w ludzkim osoczu ani w osoczu szczurów otrzymujących I3C, ale wykryto duże ilości DIM i innych metabolitów. [3] Produkty metaboliczne I3C mają swoje własne korzyści zdrowotne, które stały się dostępne po I3C. Jednakże obserwacje laboratoryjne sugerują, że I3C może działać na różne sposoby, które będą miały wpływ na transformację lub progresję choroby nowotworowej. Jednocześnie może selektywnie zabijać transformowane komórki.

Pochodne indolu badano w punktach I i II. faza badań klinicznych. Stwierdzono, że działa jako potencjalny środek chemoprotekcyjny w leczeniu śródnabłonkowej neoplazji piersi, jajnika, sromu i raka okrężnicy. Wstępne wyniki tych badań wykazały znaczną poprawę kliniczną w tych schorzeniach. Co ciekawe, stosowaniu pochodnych indolu nie towarzyszyły skutki uboczne. Pochodne indolu mogłyby, po uzyskaniu wystarczających danych z przyszłych badań, znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób nowotworowych hormonozależnych i hormonozależnych. [2,4]

Indolo-3-karbinol (I-3-C), jako jedna z pochodnych indolu, stosowany jest w produktach roślinnych. Doustne stosowanie I3C zapewnia metabolizm estrogenów i zwiększa stosunek między 2 i 16-hydroksyestronem. Ten stosunek stanowi przewidywane ryzyko rozwoju raka piersi. Przeprowadzono badania na modelu zwierzęcym i in vitro I3C i jego metabolitów. Do głównych efektów należy hamowanie wiązania estrogenów i modulacja ekspresji onkogenów. [1,4] Jednakże niektóre analizy chemiczne karcynogenezy i jej działania stymulującego nowotwór. [1] Badania epidemiologiczne potwierdzają hipotezę, że wysokie spożycie I3C może mieć znaczący efekt chemoprotekcyjny. I3C jest dobry pod względem tolerancji i ma trwałe działanie modyfikujące estrogen. I3C stoi na czele Twojego zdrowia i dobrego samopoczucia. Jednakże konieczne będą dalsze prospektywne, randomizowane badania kliniczne, aby ocenić jego dokładne skutki. Jedna rzecz na temat lata i letnich miesięcy. [4]

I3C i zmiany szyjki macicy

Wykrywanie stanów przedrakowych szyjki macicy w postaci LG-SIL, HG-SIL czy CIN I-III należy do powszechnej praktyki ginekologicznej. Metabolity estrogenów w moczu mogą służyć jako predyktory ryzyka raka szyjki macicy. U kobiet ze śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy II/III (CIN II/III) stosunek 2:16α-hydroksyestronu jest niższy w porównaniu z kobietami, u których stwierdza się zmiany fizjologiczne w szyjce macicy. [4] Indolo-3-karbinol jest powiązany z cytochromem P-450, który w różny sposób wpływa na metabolizm estrogenów u kobiet i mężczyzn. [5-7] Metabolizm zmienia się w wyniku indukcji specyficznych izoform cytochromu P-450 przez receptor arylowy. DIM jest jedynie słabym ligandem dla tego receptora. [8,9] Metaboliczny rozkład estradiolu przez mniejsze komórki wątroby prowadzi do powstania 2-hydroksyestronu lub 16α-hydroksyestronu oraz w mniejszym stopniu do wytworzenia 4-hydroksyestronu, który jest stosunkowo silnym czynnikiem rakotwórczym. 16α-Hydroksyestron zapładnia proliferację niektórych linii chemicznych. [10] 2-Hydroksyestron ma działanie antyestrogenowe i antyproliferacyjne. [11] Pacjentki z CIN II lub III mają niższy stosunek 2-hydroksyestronu: 16α-hydroksyestronu w porównaniu do kobiet bez zmian szyjnych [4] Jednym z procesów leczenia mogłoby być wzmożenie procesu 2-hydroksylacji i tym samym zwiększenie poziomu 2-hydroksyestron. Wirusy onkogenne znacząco zmieniają stosunek 2-hydroksyestronu i 16α-hydroksyestronu. Potrzebne były zatem informacje na temat stosowania 16α-hydroksylacji. Regulacja w górę 2-hydroksylacji i estradiolu jest metabolizowana do korzystnego produktu i 16α-hydroksylacji. Wykazano, że kilka związków skutecznie zwiększa poziom 2-hydroksylacji. Niwa i in. odkryli, że I3C był najskuteczniejszym związkiem w tym klastrze. [12] Wydaje się, że indolo-3-karbinol również wpływa na aktywność 4-hydroksylacji. [13] Jednym z powodów jest zatem zwiększenie poziomu 2-hydroksylacji. Estradiol jest powiązany z metabolizmem i metabolizmem, a także uszkodzeniem 16α-hydroksylacji. I3C należy do cząsteczek o największym potencjale zwiększania poziomu 2-hydroksylacji. [12] Indolo-3-karbinol, oprócz zwiększania poziomu 2-hydroksylacji, wydaje się również mieć potencjał aktywacji 4-hydroksylacji. [13] Bell i in. Pacjentów przydzielono losowo do trzech grup, każda otrzymywała placebo, 200 mg lub 40 mg I3C dziennie przez 12 tygodni. [14] Trzech pacjentów nie ukończyło badania. Leczenie to jest kontrolowane placebo i u żadnego z 10 pacjentów nie wystąpiła znacząca regresja ani nie zdiagnozowano u niego CIN. Jednocześnie u ośmioletniego pacjenta przyjmującego 200 mg I3C dziennie w okresie kontrolnym nastąpiła istotna regresja CIN. Maksymalna dawka (400 mg I3C dziennie) zastosowana w tej pracy jest równoważną ilością I3C znalezioną w jednej trzeciej dojrzałej głowy. W tych i poprzednich badaniach nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych i ubocznych związanych ze stosowaniem I3C. Mam zamiar przeprowadzić badanie z małą grupą pacjentów, ale wyniki były istotne statystycznie. Interesują mnie prace Cheny i wsp. Na liniach komórkowych ludzkiego raka szyjki macicy monitorowali oni w warunkach in vitro wpływ I3C i DIM. Obydwa związki, I3C i DIM, indukowały apoptozę w nabłonku szyjki macicy transgenicznych myszy HPV16. Oznacza to jego działanie jako silnego środka chemioterapeutycznego. Wykazano, że I3C blokuje ekspresję HPV pod wpływem estrogenu in vitro. Chciałbym dowiedzieć się więcej na temat wirusa HPV i narażenia na HPV. [15,16]

Działanie antyestrogenowe I3C może działać synergistycznie z lekami takimi jak tamoksyfen. Wydaje się, że I3C i tamoksyfen działają według różnych mechanizmów. I3C stymuluje apoptozę, a estrogen negatywnie wpływa na układ odpornościowy. [17]

Zalecenia dotyczące praktyki:

I3C to dobra dawka w zakresie od 400 do 800 mg na dzień. W niedawnym badaniu z udziałem 17 kobiet z wysokim ryzykiem zachorowania na raka piersi stosowano dawki I3C do 800 mg na dzień. Dawka ta była dobrze tolerowana przez wszystkich pacjentów biorących udział w badaniach i nie powodowała żadnych skutków ubocznych. [18] Przy dawkach powyżej 800 mg na dobę istnieją doniesienia o skutkach ubocznych I3C. Są to jednak raczej indywidualne przypadki [19] U jednego pacjenta, który przyjmował 400 mg I3C dwa razy dziennie, pojawiły się drżenia i zawroty głowy. Gdy zmniejszono o połowę dawkę I3C, objawy te ustąpiły. U dziecka, które przypadkowo zażyło trzykrotną przepisaną dawkę, wystąpiły przejściowe zawroty głowy. Podobnie u dwunastoletniego dziecka, które należy wykorzystać do celów I3C, w celu uzyskania dalszych informacji i informacji. W tym samym czasie z pacjentem po badaniu, wyniki będą trwałe. W badaniach na modelach zwierzęcych stosowano bardzo wysokie dawki I3C bez żadnej ochrony toksycznej. W ten sposób stężenie w tkance nie powinno być wyższe niż 1 mmol i stężenie nie powinno być wyższe. [20] Zwykła dawka I3C wynosi 200-400 mg na dzień. Dostępne są informacje dotyczące dawki 300–400 mg I3C dziennie po 2:16α-hydroksyestronie. [19,21] Obecnie zaleca się dzienną dawkę I3C w wysokości 200-400 mg dziennie przez co najmniej 4 tygodnie, aby przede wszystkim uzyskać dobry efekt. [21]

Wniosek:

Badania kliniczne dotyczące suplementów diety, skupiające się na zapobieganiu rozwojowi raka szyjki macicy, mają obecnie kilka braków. Nie dostarczają wystarczających informacji dzięki jakościowym analizom danych. Jak to działa, jak działa i jak analizować informacje o cząsteczkach biorących udział w procesie karcynogenezy. Informacje na temat czasu trwania leczenia i długoterminowej obserwacji pacjenta, które świadczyłyby o skuteczności cząsteczek, są niewystarczające. Dziś jednak wiemy, że fabryka żywieniowa odgrywa rolę w zmianie prawidłowego nabłonka szyjki macicy na przedinwazyjne leczenie szyjki macicy i ostatecznie w progresji do raka. Musimy wiedzieć więcej o mechanizmach biologicznych, które pomogą nam zoptymalizować interwencję i wykorzystanie cząsteczek sań w postaci ich suplementów. Tak to działa i jak można to monitorować w badaniach klinicznych. O tym, że mówię o badaniu bardzo ogólnopolskim, świadczy również fakt, że zostało ono już zakończone po raz trzeci w zakresie badań klinicznych i chemioprewencji suplementów diety. Tylko jedna z tych prac zakończyła się pozytywnie. Na początku dnia musimy się tym zająć, musimy się tym zająć, musimy się tym zająć i zrobić to z wyprzedzeniem. Suplementy diety sprawdzają się szczególnie w sytuacjach, gdy odpowiednie parametry przekładają się na brak niektórych składników odżywczych. Nie trzeba się tym przejmować, ale posłuży długo. I3C to jedna z najpotężniejszych cząsteczek na świecie. Związane jest to z procesem powstawania nowotworów, zapobieganiem i leczeniem chorób oraz innych typów schorzeń. gruczoły sutkowe. U, jako jedna z małych cząsteczek klastra, odpowiada za regulację 2-hydroksylacji estrogenów. Jego zastosowanie mogłoby być zatem znacznie szersze. Jednak konieczne będzie kolejne prospektywne i randomizowane badanie, aby dokładnie ocenić jego skuteczność i określić dokładną dawkę.

Literatura:

1. Grubbs CJ, Steele VE, Casebolt T, a kol. Chemoprevencia chemicky indukovanej karcinogenézy prsníka indol-3-karbinolom. Anticancer Res 1995;15:709-716.
2. Grose KR, Bjeldanes LF. Oligomerizácia indol-3-karbinolu vo vodnej kyseline. Chem Res Toxicol 1992;5:188-193.
3. Stresser DM, Williams DE, Griffen DA, Bailey GS. Mechanizmy modulácie nádoru indol-3-karbinolom. Dispozícia a vylučovanie u samcov potkanov Fischer 344. Drug Metab Dispos 1995;23:966-975.
4. Newfield L, Goldsmith A, Bradlow HL a kol. Metabolizmus estrogénu a nádory hrtana vyvolané ľudským papilomavírusom: chemoprofylaxia s indol-3-karbinolom. Anticancer Res 1993;13:337-341.
5. Telang NT, Suto A, Wong GY a kol. Indukcia metabolitu estrogénu 16-alfa-hydroxyestrón genotoxického poškodenia a aberantnej proliferácie v epiteliálnych bunkách mliečnej žľazy myší. J Natl Cancer Inst 1992;84:634-638.
6. Stoewsand GS, Anderson JL, Munson L. Ochranný účinok diétneho ružičkového kelu proti karcinogenéze prsníka u potkanov SpragueDawley. Cancer Lett 1988;39:199-207.
7. Zeligs MA. Diéta a stav estrogénu: krížové spojenie. J Med Food 1998;1:67-81
8. Auborn KJ, Woodworth C, DiPaolo JA a kol. Interakcia medzi HPV infekciou a metabolizmom estrogénu pri cervikálnej karcinogenéze. Int J Cancer 1991;49:867-869.
9. Chen I, McDougal A, Wang F a kol. Antiestrogénna a protinádorová aktivita diindolylmetánu sprostredkovaná arylovým uhľovodíkovým receptorom. Karcinogenéza 1998;19:1631-1639.
10. Schneider J, Huh MM, Bradlow HL a kol. Antiestrogénový účinok 2-hydroxyestrónu na ľudské bunky rakoviny prsníka MCF-7. J Biol Chem 1984; 259: 4840-4845.
11. Suto A, Bradlow HL, Wong GY a kol. Experimentálna down-regulácia intermediárnych biomarkerov karcinogenézy v myších prsných epiteliálnych bunkách. Breast Cancer Res Treat 1993;27:193-202.
12. Niwa T, Swaneck G, Bradlow HL. Zmeny v metabolizme estradiolu v bunkách MCF-7 vyvolané pôsobením indol-3-karbinolu a príbuzných zlúčenín. Steroids 1994;59:523-527.
13. Bradlow HL, Sepkovic DW, Telang NT a kol. Indol-3-karbinol. Nový prístup k prevencii rakoviny prsníka. Ann NY Acad Sci 1995;768:180-200.
14. Bell MC, Crowley-Nowick P, Bradlow HL a kol. Placebom kontrolovaná štúdia indol-3-karbinolu pri liečbe CIN. Gynecol Oncol 2000;78:123-129.
15. Chen DZ, Qi M, Auborn KJ a kol. Indol-3-karbinol a diindolylmetán indukujú apoptózu ľudských cervikálnych rakovinových buniek a v myšom HPV 16-transgénnom preneoplastickom cervikálnom epiteli. J Nutr 2001;131:3294-3302.
16. Yuan F, Chen DZ, Sepkovic DW a kol. Antiestrogénne aktivity indol-3-karbinolu v cervikálnych bunkách: implikácia pre prevenciu rakoviny krčka maternice. Anticancer Res 1999;19:1673-1680.
17. Telang NT, Katdare M., Bradlow HL a kol. Inhibícia proliferácie a modulácia metabolizmu estradiolu: nové mechanizmy prevencie rakoviny prsníka pomocou fytochemického indol-3-karbinolu. Proc Soc Exp Biol Med 1997;216:246-252.
18. Ho GH, Luo XW, Ji CY a kol. Pomer alfahydroxyestrónu 2/16 v moči: korelácia so sérovým proteínom viažucim rastový faktor podobný inzulínu-3 a potenciálnym biomarkerom rizika rakoviny prsníka. Ann Acad Med Singapur 1998;27:294-299.
19. Rosen CA, Woodson GE, Thompson JW a kol. Predbežné výsledky použitia indol-3-karbinolu na rekurentnú respiračnú papilomatózu. Otolaryngol Head Neck Surg 1998;118:810-815.
20. Stresser DM, Williams DE, Griffin DA, Bailey GS. Mechanizmy modulácie nádoru indol-3-karbinolom. Dispozícia a vylučovanie u samcov potkanov Fischer 344. Drug Metab Dispos 1995;23:965-975.
21. Wong GY, Bradlow L, Sepkovic D, a kol. Štúdia dávkovania indol-3-karbinolu na prevenciu rakoviny prsníka. J Cell Biochem Suppl 1997;28-29:111-116.